Sanata olan ilgisi, altı yaşında sahnede izlediği ünlü oyuncu Münir Özkul'dan ilham alarak başlamıştır. Cihangir İlkokulunda sergilediği tek kişilik oyunla sahneye adım atan Esen, Ankara Atatürk Lisesi'nde eğitim gördü ve tiyatroya olan ilgisini devam ettirdi. Ankara Deneme Sahnesinde aldığı eğitimle kariyerine adım atan Mehmet Esen, ilk profesyonel oyununu Bozkır Dirliği'nde rol aldığı Altan Erkekli ile sahneledi.
Esen, usta oyuncu Erkan Yücel aracılığıyla Devrimci Ankara Sanat Tiyatrosu'na (DAST) katıldı. Meddah sanatına, Haldun Taner'in yönlendirmesiyle Münir Özkul'un çırağı olarak başladı ve Özkul'un yönetiminde "Düş ve Gerçek" ve "Kaşif-i Eyvah Nadir Efendi" adlı meddah oyunlarını sahneledi. Sağlık sorunları nedeniyle bir süre ara verdiği sanat yaşamına, Genco Erkal ile tanışarak Dostlar Tiyatrosunda devam etti.
Berlin'de birçok projede yer alan Esen, 1994 yılında doğaçlama meddah gösterisi ile dikkatleri üzerine çekti. Almanya'da tiyatro çalışmalarını sürdürdükten sonra 2000 yılında Türkiye'ye dönerek "Aşk Hayattan Büyük" adlı romanı yayımladı. 2011'de DOT Tiyatrosunda "Festen" adlı oyunda sahne aldı. 2021 yılında "Yapayalnız" adlı filmde yapımcı, yönetmen ve senarist olarak görev aldı. Son olarak, Kayıp adlı kısa filmindeki performansıyla Montreal Film Festivali'nde "En İyi Erkek Oyuncu" ödülünü kazandı.
